近日，绿帽小说 雷初朝教授团队夏小婷、陈宁博副教授与动物医绿帽小说 张涌院士团队高元鹏研究员联合爱尔兰都柏林大学、荷兰乌得勒支大学等国内外多家科研单位，在《Genomics, Proteomics & Bioinformatics》期刊上在线发表重要研究成果。论文题为“The Indicine X-linked CYBBL237M Mutation Can Suppress Intracellular Infection with Tubercle Bacilli”，首次揭示瘤牛X染色体上CYBB基因L237M突变具有抑制结核分枝杆菌细胞内感染的功能，为牛结核病抗病育种及人类结核病宿主导向治疗（HDT）提供了新的潜在靶点。

结核病是由结核分枝杆菌复合群（MTBC）引起的人畜共患病，可感染人、牛及其他哺乳动物。全球超过一半的牛群生活在牛结核病流行区，每年因检测阳性遭淘汰的牛超过1000万头。而现有疫苗保护率有限，抗生素疗程长且易产生耐药性，防控形势严峻。值得注意的是，瘤牛在非洲、南亚高热高湿高负荷环境中却表现出较低感染率，提示其基因组中可能存在天然抗病遗传变异。然而，以往全基因组关联研究多关注常染色体，X染色体因性别间剂量差异及重组率较低而常被忽视。

该研究通过对全球42个牛品种共258头雌牛的X染色体进行深度重测序，利用群体遗传学分析方法，锁定瘤牛特异受选择区域，并从中筛选出关键错义突变CYBB^L237M。进一步分子动力学模拟表明，该突变能增强NADPH氧化酶核心功能复合体（NOX2–p22）的稳定性，提升活性氧（ROS）爆发水平，并抑制感染相关的铁死亡过程。细胞感染模型实验证实，该突变可有效降低细胞内结核分枝杆菌的存活率，同时激活MAPK/NF-κB信号通路，增强宿主免疫应答。

研究表明，CYBB^L237M突变通过稳定NOX2–p22复合物、提升ROS水平、抑制铁死亡、增强炎症信号传递这一多级联通路，显著抑制结核分枝杆菌在细胞内的存活，且保护宿主细胞免于脂质过氧化损伤。该突变作为瘤牛中经自然选择保留的优势等位基因，频率较高，而在普通牛中极少见，因此可直接通过杂交育种或基因编辑技术快速导入商业牛种，提升牛群抗结核能力，避免跨物种转基因监管壁垒。此外，CYBB-铁死亡轴的保守性暗示该机制或许同样适用于人结核HDT治疗，为“One Health”抗结核策略提供了新的靶点。

绿帽小说 汪浩鑫博士、夏小婷副教授和动物医绿帽小说 曾璐岚博士为论文共同第一作者。夏小婷副教授、陈宁博副教授、张涌院士和高元鹏研究员为共同通讯作者。该工作得到多家国内外机构的协作支持。

该研究得到农业生物育种重大项目（2023ZD04050、2023ZD04070）、国家重点研发计划（2021YFD1200400、2021YFF1001000）、国家自然科学基金（32172706、32341054、32372854、31861143014、32260823）及陕西省重点专项、国家乳业技术创新中心课题资助。

原文链接：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41433053/